Компьютерную модель «починки» ДНК построили в МГУ

Коллектив сотрудников биологического факультета МГУ и НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ сконструировал молекулярную модель комплекса нуклеосомной ДНК с белком ее «починки» — поли(АДФ-рибозо)полимеразой (ПАРП). Такие сложные структуры не удается получить с помощью классических методов кристаллографии, но в то же время они необходимы как для понимания механизма взаимодействия белков репарации с ДНК, так и для поиска лекарственных препаратов, блокирующих данное взаимодействие. Работа выполнена в рамках Междисциплинарной научно-образовательной школы МГУ «Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология» и опубликована в журнале «Cells». Об этом сообщили в пресс-службе вуза. 

«Мы обладаем продвинутой технологией экспериментального изучения связывания ПАРП с нуклеосомной ДНК (так называемая spFRET микроскопия), которая позволяет детектировать взаимодействия между отдельными молекулами», — отмечает доцент кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ Наталия Малюченко.

Ингибиторы ПАРП могут действовать различным образом, например, блокировать связывание ПАРП с поврежденной ДНК или подавлять синтез сигнального полимера в активном центре, который необходим для привлечения других белков репарации к месту повреждения. Нарушение взаимодействия ПАРП с ДНК является перспективной стратегией разработки противоопухолевых препаратов нового поколения. В МГУ создаются такие препараты, для рационального дизайна которых необходимо иметь под рукой высококачественную молекулярную модель, детально описывающую межмолекулярные взаимодействия.

«Тем не менее, не всегда удается интерпретировать полученные данные. В этом очень помогает дополнительное использование молекулярного моделирования в наших проектах», — добавляет сотрудник биологического факультета МГУ Ангелина Лобанова.

Для активации ПАРП необходимо ее связывание с поврежденной ДНК. Используемые в представленных исследованиях нуклеосомные частицы (базовые структурные единицы хроматина) позволяют воспроизвести механизм распознавания повреждений. В нашей лаборатории применяется набор методов (spFRET-микроскопия, вестерн-блоттинг и гель-шифт анализ) для получения достоверной информации о взаимодействии ПАРП с ДНК и ингибиторами. Далее полученные данные необходимо качественно интерпретировать, в том числе с помощью методов молекулярного моделирования. Это дает возможность получить наиболее полный ответ о  взаимодействии белка «починки» с ДНК, взглянуть на  взаимодействующие компоненты на молекулярном уровне. Для этого с использованием методов докинга была создана модель комплекса ПАРП с нуклеосомой, которая позволяет анализировать взаимодействие отдельных атомов. 

«Полученный комплекс ПАРП с ДНК является подходящей моделью для дальнейшего поиска противоопухолевых ингибиторов, блокирующих данное взаимодействие. Нашей группой ведутся подобные работы с целью создания отечественного препарата на основе ингибитора ПАРП, уже получены первые прототипы», — комментирует Дмитрий Нилов, ведущий научный сотрудник НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ.

Междисциплинарные научно-образовательные школы МГУ организованы в 2020 году решением ректора Московского университета В.А. Садовничего. Школы — это внеструктурные подразделения МГУ, в которых объединены ученые и преподаватели самых разных специальностей, вместе решающие крупные научно-практические задачи. Основной принцип работы школ — это междисциплинарность, то есть работа над одной и той же проблемой с использованием методов из разных областей наук. Такой подход позволяет существенно повысить эффективность работы и приводит к получению прорывных результатов, обеспечивающих ответ на большие вызовы, стоящие сегодня перед обществом. Научная работа школ организована в форме реализации грантовых проектов, которые университет финансирует за счет собственных средств. Обязательным условием является создание, актуализация и реализация в МГУ учебных курсов на основе результатов, получаемых в рамках научных проектов школ. 

В настоящее время в МГУ созданы и успешно работают следующие научно-образовательные школы: «Фундаментальные и прикладные исследования космоса», «Сохранение мирового культурно-исторического наследия», «Мозг, когнитивные системы, искусственный интеллект», «Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология», «Математические методы анализа сложных систем», «Фотонные и квантовые технологии. Цифровая медицина», «Будущее планеты и глобальные изменения окружающей среды».

Следите за важными новостями в Телеграм-канале Информационного центра Правительства Москвы